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上海藥物所等揭示AMPK促進DNA雙鏈損傷修復的新機制

2021-02-22 上海藥物研究所
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  2月16日,中國科學院上海藥物研究所研究員李佳和臧奕在Cell Reports上在線發表了題為AMPK-Mediated Phosphorylation on 53BP1 Promotes c-NHEJ的研究成果。該研究首次深入闡明了AMPK促進DNA雙鏈損傷修復的作用方式及具體機制,發現了AMPK通過對新底物53BP1的磷酸化修飾促進c-NHEJ修復,從而維持基因組的穩定性。
  單磷酸腺苷激活的蛋白激酶AMPK是細胞中重要的能量感受器和調節器,在調控糖脂代謝、細胞生長、細胞極性、細胞有絲分裂和細胞凋亡等多種生命活動中發揮著重要作用。近年來,陸續有報道指出AMPK可能參與DNA損傷修復這一重要的生命過程,但具體作用機制不明。   
  DNA雙鏈斷裂(DSB,DNA double-strand break)是所有DNA損傷類型中最為嚴重的損傷,能引起細胞凋亡與染色體結構變化。DNA雙鏈斷裂損傷修復(DSBR,DNA double-strand break repair)的調控與腫瘤發展、腫瘤化療與耐受息息相關。該研究在此修復類型中對AMPK的生物學功能進行了進一步細致考察。研究發現,在DSB發生時,AMPKα2催化亞基會被迅速招募到損傷位點,且AMPKα1/α2雙催化亞基的敲除會引起DSB修復效率下降以及細胞電離輻射敏感性增高,進一步確證了AMPK參與DSBR。深入研究其參與的具體修復方式,科研人員發現AMPKα催化亞基的缺失會導致非同源末端連接(c-NHEJ)修復活性下降,以及在B細胞成熟過程中的依賴于c-NHEJ的抗體類別轉換重組(CSR)的缺陷。在進一步的機制研究中發現,AMPK可通過磷酸化調控DSB損傷修復中的關鍵蛋白53BP1,促進其在損傷修飾位點H4K20me2的穩定聚集,以及招募下游效應蛋白RIF1啟動通路,該磷酸化調控在促進修復完成和維持基因組穩定性中發揮重要作用。該研究揭示了AMPK參與DNA損傷修復調控的新機制,并且豐富了AMPK的下游調控網絡和53BP1的上游修飾調控,有助于進一步探索AMPK在能量代謝和DNA損傷修復之間的聯系。
  上海藥物所博士研究生江越菁、董瑩為論文共同第一作者,上海藥物所為該研究第一完成單位。該研究得到中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員孟飛龍,上海藥物所研究員譚敏佳、黃敏以及浙江大學教授黃俊的幫助。研究工作獲得國家自然科學基金、國家杰出青年科學基金、上海市“科技創新行動計劃”和中科院王寬誠人才獎的資助。
  
圖1.AMPK被招募到DSB位點并促進c-NHEJ修復      
  
圖2.AMPK介導的53BP1-Ser1317位點的磷酸化促進DNA損傷修復和基因組穩定性
打印 責任編輯:閻芳

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